מידול ML של תגובות כימיות: חיזוי תוצרים ורטרוסינתזה

מודלים של AI לתגובות כימיות: היכן התחזית נשברת

מודל שאומן על זוגות «מגיבים → תוצר» מתנהג בביטחון בתמורות חד-שלביות: החלפה, חיזור, אצילציה סטנדרטית משוחזרות כמעט ללא שגיאות. דיוק החיזוי בתגובות כאלה נשאר גבוה, ונוצר רושם של כלי מוכן שאפשר להפקיד בידיו את תכנון הסינתזה.

הכול נשבר במקום שבו הסכימה מפסיקה להיות ליניארית. בנתיבים רב-שלביים, שגיאה בשלב הראשון מצטברת לאורך כל השרשרת: תוצר ביניים זוהה באופן שגוי — והתחזית של תוצרי התגובה סוטה מהמציאות כבר בשלב השלישי-רביעי. מסוכן יותר מסירוב מפורש הוא שהמודל מפיק מבנה שגוי בביטחון גבוה.

צוואר הבקבוק השני — מחלקות נדירות של תרכובות. אם בסט האימון המחלקה מיוצגת בדוגמאות בודדות, המודל מבצע אקסטרפולציה על פי האנלוגים הקרובים ביותר, מאבד קבוצות פונקציונליות ומשלים את השלד המוכר לו.

במעבר לחומרי גלם אחרים — טוהר שונה, קטליזטור אחר, ממס, משטר טמפרטורה — משתנה התפלגות הנתונים עצמה, והמדדים שנמדדו על סט הנתונים המקורי מפסיקים לומר משהו.

נושא נפרד — תיוג של נתונים ניסויים. סיכומים ממעבדות שונות נושאים נוטציה שונה, תנאים ופרשנות שונה של התפוקה; מתפרסמים בעיקר ניסויים מוצלחים, ולכן המודל לומד על תמונה מוטה. ללא נרמול של מבנים, תנאים ותוצאות שליליות, כל תיקון עוקב נתקל באיכות התיוג, ולא בנפח החישובים.

לכן מודלים של AI לתגובות כימיות מתחילים לא בבחירת המודל, אלא במפה של גבולות התחום שהוא תקף בו: היכן התחזית מאושרת, היכן היא דורשת בדיקה במעבדה, והיכן אנחנו מחויבים להחזיר בכנות «לא יודע».

מהירות מעבר על השערות וכיסוי המרחב הכימי

מעבר על השערות לפני הסינתזה הראשונה מתרחש לא בבקבוקוני מעבדה, אלא בעץ של שלבי רטרו-סינתזה: המודל מפרק את מולקולת המטרה לאחור, מגיע לפרקורסורים זמינים מסחרית ומרכיב נתיבים.

בעבר כימאי הספיק לעבד בשבוע ספורות של סכימות — כעת מעבר על העץ מניב אלפי ענפים בכמה שעות, ורק העליונים מגיעים למעבדה.

העץ נבנה על כללי טרנספורמציה והערכות של רשתות נוירונים שאומנו על מאגרי תגובות מ-Reaxys ומייצוא פטנטים. כל צומת מקבל סט של מספרים: הסתברות השלב, מספר השלבים, זמינות המגיבים, תחזית התפוקה.

החיפוש הופך מאינטואיציה לדירוג — ומיד רואים היכן הנתיב מתכנס והיכן הוא מתפרק לחוליות בעלות הסתברות נמוכה.

סינון הנתיבים מתבצע לפני הזמנת המגיב הראשון. מהתור יוצאות סכימות דרך פרקורסורים שקשים להשגה, קונפליקטים של קבוצות מגן, קבוצות פונקציונליות בלתי תואמות באותו שלב, תמורות מסוכנות ובלתי משתלמות תרמודינמית, וכן מעקפים ארוכים במקומות שבהם יש מסלול קצר. בנפרד מסוננים ענפים שנשענים על פרסומים בודדים ללא שחזור מאומת.

האפקט המעשי — צמצום ההרצות במעבדה: מסנתזים חמישה עד עשרה מועמדים טובים במקום חמישים, ומחלקות סכימות ללא מוצא כלל לא מגיעות למנדף. הכיסוי של המרחב הכימי גדל הודות לתחומים שהכימאי בהרגל לא מביט בהם: סדר שלבים לא שגרתי, פרקורסור פחות מובן מאליו, שינוי בנקודת החדרת הקבוצה. חלק מנתיבים כאלה מתבררים כישימים וחוסכים איטרציה שלמה.

מצבי עבודה: רטרו-סינתזה מדויקת מול תחזית מהירה

שני מצבי החישוב נבדלים בהגדרת המשימה. תחזית ישירה עונה על השאלה «מה יתקבל מהתערובת הזו»: בקלט נכנסים מגיבים, קטליזטור ותנאים, בפלט — סט תוצרים עם הערכת הסתברות. רטרו-סינתזה הולכת בכיוון ההפוך — ממולקולת המטרה לפרקורסורים, עם עץ נתיבים ודירוג לפי זמינות חומרי הגלם.

המגבלות שלהן שונות, ובלבול ביניהן עולה ביוקר. תחזית תוצרים לא יודעת אם המגיבים קיימים במלאי, ורטרו-סינתזה לא בודקת אם כל שלב מתקדם בתפוקה סבירה. לכן בוחרים את המצב לפי הגדרת המשימה, ולא לפי ה«עוצמה» של המודל.

בפועל משלבים בין המצבים: רטרו-סינתזה בונה נתיב, ותחזית ישירה מריצה כל שלב ומסננת נתיבים עם תפוקה נמוכה או תוצרי לוואי לא רצויים. הרצה כזו מצמצמת באופן ניכר את חלקם של נתיבים לא ישימים עוד לפני המעבדה.

שלבי הטמעה: מהגדרת המשימה ועד אימות המודל

הניתוח מתחיל לא במודל, אלא במיפוי של הנתונים שנצברו: אילו תגובות מתועדות, איך נשמרים התנאים, עד כמה מלאים התיאורים של קטליזטורים וממסים. במקביל אנחנו קובעים קריטריוני קבלה — שיעור התוצרים שנחזו נכון ושלמות הנתיבים המשוחזרים של רטרו-סינתזה.

1. הגדרת המשימה. מחדדים את מחלקת התגובות, את נתוני הקלט המותרים ואת האופן שבו משתמשים בתוצאה: רמז לכימאי או בחירה אוטומטית של מועמדים.
2. סכימת נתונים. מביאים את הרשומות לצורה אחידה: מבצעים קנוניזציה של מבנים, מפרידים בין מגיבים לתנאים, מסמנים חסרים. כאן גם קובעים מה לא ייכנס לאימון — אחרת המודל יראה את התשובות מראש.
3. הרכבה ואימון. בוחרים ייצוג של מולקולות וארכיטקטורה לפי סוג המשימה, ובנפרד מכווננים את הטיפול במחלקות נדירות של תגובות.
4. אימות המודל על סט נתונים מוחזק. בודקים על תגובות שהמודל לא ראה: חלוקה לפי זמן ולפי שלדים מבניים פחות מוכרים. מסתכלים לא רק על המדד הממוצע, אלא גם על הפיזור בין תת-המחלקות.
5. ניתוח שגיאות וגבולות התחום התקף. קובעים היכן המודל טועה באופן צפוי והיכן צריך לדרוש ממנו סירוב במקום ניחוש סביר.
6. מסירה לתפעול. מעצבים שירות, ניהול גרסאות של מודלים, בקרת נתוני קלט, נוהל אימון מחדש וחזרה לגרסה קודמת.

בפלט — קו מתאר עבודה עם גבולות תחום תקף ברורים, ולא דוח עם מדדים.

מה נשאר אצל המזמין: מודלים, נתונים, נהלים

העבודה מסתיימת לא במצגת, אלא במסירת מתקן ניסוי: בקו שלכם נשארים מודל מאומן, הנתונים שעליהם הוא נבנה, תצורות עיבוד ומסמכים שלפיהם הצוות שלכם מריץ תחזיות ומעדכן את המודל בעצמו. להלן — מה בדיוק מועבר ואיך להשתמש בזה בלעדינו.

• משקולות המודל וקוד ההרצה — המודל בפורמט נייד ועטיפת חישוב: תחזיות תוצרים ונתיבי רטרו-סינתזה מחושבים על הציוד שלכם, בלי פנייה לשרתים שלנו.
• סט נתוני אימון ובדיקה — תגובות עם תנאים ותוצרים, הפניות למקור ותיאור של מסננים: אילו מחלקות של תרכובות הוצאו ומדוע.
• כרטיס המודל — ייעוד, תחום תקפות, מדדים על סט נתונים מוחזק ורשימת מצבים שבהם הדיוק יורד: קבוצות פונקציונליות נדירות, קטליזטורים לא שגרתיים.
• תצורות עיבוד מקדים — נרמול מבנים, מילון טוקנים, סדר התכונות: בלעדיהם אותו קלט יהפוך לוקטור אחר, והתחזית תסוטה מתקן הייחוס.
• נוהל אימון מחדש — שלבי עדכון סט הנתונים, סט מדדים להשוואת גרסאות וסף שמתחתיו גרסה חדשה של המודל נדחית לטובת הקודמת.
• הרשאות גישה לנתונים — מטריצת תפקידים: מי רואה את סט הנתונים, מי יוזם אימון, מי מייצא תוצאות, ובנוסף יומן פעולות לפי גרסאות המודל.
• ערכת תיעוד — תרשים המתאר, הנחיות לפריסה ולשחזור, רשימת תלויות עם ציון הענף העדכני.

מקרה בוחן: קיצור מחזור כיוונון תנאי התגובה

המשימה באה מתחום הסינתזה האורגנית העדינה: בשלב אחד התפוקה לא שוחזרה מאצווה לאצווה, וערך היעד לא הושג. לפני ההטמעה, כיוונון התנאים דרש 40-60 הרצות מעבדה, ההשערה אושרה בניסיון הראשון בערך באחד מחמישה מקרים, וכל המחזור נמשך 6-8 שבועות.

אספנו סט נתוני אימון מתגובות מפורסמות (Reaxys) ומיומני המעבדה הפנימיים של המזמין, הבאנו את התנאים לתיאור אחיד — מגיבים, קטליזטור, ממס, טמפרטורה, זמן, אטמוספרה — ואימנו את המודל לחזות את התפוקה.

מודול הרטרו-סינתזה מפרק את מולקולת המטרה למבשרים זמינים, ולאחר מכן התנאים מדורגים לפי הסתברות ההצלחה. המודל מתאמן מחדש על כל סדרת ניסויים חדשה: התוצאות חוזרות לסט הנתונים, הדירוג מחושב מחדש, ולכן הדיוק עולה לאורך הפרויקט ולא נקבע פעם אחת בהתחלה.

לאחר ההטמעה, מספר ההרצות לשלב הצטמצם ל-12-15, שיעור ההשערות שאושרו בניסיון הראשון הגיע ל-60-70%, ומחזור כיוונון התנאים — ל-12-14 ימים. במקומות שבהם יש מעט נתונים, המודל מסמן את התחזית בביטחון נמוך, והכימאי רואה מיד אילו מועמדים לבדוק ראשונים ואילו לראות כמסוכנים.

המדדים חושבו לפי תוצאות המעבדה, ולא לפי דיווח עצמי של המודל: במקביל התנהלה סדרת בקרה לפי הפרוטוקול הקודם. מלבד המהירות, זה הניב צריכה אחידה של מגיבים יקרים ועומס צפוי מראש על המעבדה.

במה נבדלת תחזית תוצרים מרטרו-סינתזה?

המשימה הישירה עונה על השאלה «מה יתקבל אם לערבב את זה ולחמם». בקלט המודל מקבל מגיבים, תנאים (ממס, טמפרטורה, קטליזטור) ומבנים בצורה קריאה למכונה — אותם מפענח RDKit. בפלט — רשימה מדורגת של תוצרים עם הערכת הסתברות: רואים לא אפשרות אחת בלבד, אלא התפלגות, כולל מסלולי לוואי ממשיים.

רטרו-סינתזה היא המשימה ההפוכה: נתונה מולקולת מטרה, וצריך למצוא ממה להרכיב אותה. בקלט נכנס מבנה התוצר, בפלט — עץ נתיבים של תגובות ותוצרי ביניים המובילים לחומר גלם זמין. ההבדל הוא בסוג התשובה: המשימה הישירה מנבאת, ההפוכה מתכננת, ולכן מפיקה כמה נתיבים באורך ומספר שלבים שונים.

בפועל, המשימה ההפוכה כמעט תמיד נשענת על הישירה: כל שלב מוצע נבדק בתחזית ישירה, אחרת הנתיב נשאר בגדר השערה. לכן הבחירה במצב החישוב נקבעת לפי שאלת המזמין — האם אנחנו מייעלים תפוקה של תגובה ידועה או מחפשים נתיב למולקולה חדשה.

ספקות טכניים: נתונים, דיוק, אינטגרציה

הספקות בשלב ההערכה הם בדרך כלל אותם ספקות: יש מעט נתונים ניסויים, מחלקות נדירות של תגובות המודל כלל לא ראה, מערכות המעבדה מדברות בשפה משלהן, ולא ברור איך בעבודה היום-יומית להבין שאפשר לתת אמון בתחזית. להלן — ניתוח כל סעיף לגופו של עניין.

חלק מהשאלות הללו נסגרות בשלב התכנון, ולא אחרי המסירה: מבחירת סט הנתונים להעברת המודל ועד לפורמט ההחלפה עם המעבדה. אנחנו מביאים את התשובות כפי שאנחנו דנים בהן עם כימאים וטכנולוגים.

כיצד להתמודד עם מחלקות נדירות של תגובות ותנאים לא שגרתיים?

הדיוק הממוצע על כל הסט כאן לא מוכיח דבר, ולכן אנחנו מחשבים מדדים בנפרד לכל מחלקה. במקומות שבהם אין מספיק נתונים, אנחנו משנים מצב: המודל לא מפיק תוצר אחד, אלא מדרג אפשרויות ומסמן תחזיות בביטחון נמוך — הכימאי רואה את הרשימה ומקבל החלטה בעצמו. זה מסיר את מחלקת השגיאות שבה המודל נוקב בביטחון בתרכובת שגויה.

איך התחזית תשתלב במערכת המעבדה שלנו?

מבנים ותוצאות מועברים בפורמטים סטנדרטיים — מבני מולקולות, מרשם תרכובות, מזהי דגימות — כדי שהנתונים לא יוזנו ידנית מחדש. את החישוב מעצבים כשירות נפרד: המשימה יוצאת לתור, התוצאה חוזרת לפרוטוקול הניסוי, וההרשאות מופרדות לפי תפקידים. היסטוריית התחזיות וההחלטות שנעשו לפיהן נשמרת — לפיה רואים אחר כך היכן המודל טעה.

מי וכיצד מבקר את איכות התחזית לאחר ההרצה?

סט נתונים מוחזק ובקרה כרונולוגית: את המודל בודקים על תגובות שהוצבו אחרי האימון שלו, ועוקבים אחרי הפער בין התחזית לתוצאה. שיעורי התחזיות המאושרות וסוגי הפערים מוצגים בדוח, ובמקרה של שינוי בהתפלגות הנתונים מפעילים אימון מחדש לפי הנוהל. אם הדיוק במחלקה יורד מתחת לסף המוסכם, המודל מפסיק לתת המלצות לגביה.

נדון במשימה: מה לשלוח להערכה מקדימה

הערכת היקף העבודה נשענת על עובדות, ולא על הנחות, ולכן אנחנו מתחילים ממידע ראשוני על המשימה. להלן — מה לשלוח: לפי כל סעיף רואים כמה מאמץ יידרש בהכנת נתונים, במידול ובבדיקות, ולאחר מכן אנחנו חוזרים עם תוכנית עבודה והערכה.

• הגדרת המשימה: מה בדיוק אנחנו מנבאים — תוצרי תגובה, תפוקה, סלקטיביות או נתיב רטרו-סינתזה, ובאיזו רמת פירוט: מחלקת התמורה או תנאי ביצוע קונקרטיים.
• נתוני מקור: ייצוא מיומני מעבדה אלקטרוניים, מאגרים מהספרות, ארכיוני תגובות פנימיים — בצורה קריאה למכונה, עם מבנים (SMILES או InChI), תנאים (ממס, קטליזטור, טמפרטורה) וערכי מטרה.
• היקף ואיכות הנתונים: כמה רשומות, שיעור הדוגמאות הכושלות והשליליות, האם יש חסרים בתנאים, כפילויות ופערים בנומנקלטורה של התרכובות.
• המרחב הכימי: מחלקות של תרכובות ותגובות שאמורות להיכנס לתחום התקפות של המודל, ואיך אתם מגדירים יציאה מגבולותיו.
• קריטריוני קבלה: איך בודקים את האיכות — סט נתונים מוחזק, בדיקה רטרוספקטיבית על תגובות מוכרות, שיעור הפעמים שהנתיב הנכון נכנס לכמה האפשרויות הראשונות של רטרו-סינתזה.
• אילוצי הטמעה: היכן הפתרון יעבוד — בקו סגור או על עוצבות חיצוניות, איך הוא משתלב בתהליך הנוכחי, מהן הדרישות לזמן התגובה ולמידת ההסבריות של התחזית.
• מומחיות מצדכם: אילו כימאים מאשרים את נכונות הנתונים והתוצאות וכמה זמן הם מוכנים להקדיש לאימות.

אם חלק מהמידע חסר, זה לא חוסם את הניתוח: נסמן איך לאסוף אותו או במה להחליף אותו, ונכניס את השלב הזה לתוכנית.